本文包括對以下內容的總結：

• 現場檢查FDA的權力和職責；

• 官方檢查準備和管理措施；

• 官方檢查結果中對符合性考慮。

本文所述應對措施和技巧同樣適用于國內歐盟、WHO和中國GMP的官方檢查。

背景

FDA是執法機構，有權力和職責保證其管轄下藥品的安全性以及有效性。

管轄范圍如下：

• 任何屬于食品，藥品，器械，化妝品，生化品，放射性物質范疇的

• 涉及跨國或者跨洲交易的，

• 涉及以上交易的人和組織，所有與此相關的設備，工具，物質，組分。

FDA有約9000名員工，其中包括生物學家，化學家，醫生，生化藥工程師，藥劑師，獸藥師，毒理師以及其他的調查員和檢查員。檢查師每年對16000家工廠進行檢查，作為他們部分監管職責。FDA影響深遠，涉及到每年美國GNP中1億萬美元的產品交易。每一美元中有25美分用于FDA管轄產品的交易。 FDA通過例行檢查，產品取樣和檢測，監督（每年有400000問題報告）和秘密監視來實行管控。另外還會采取消費者投訴的跟蹤，臨床數據的生物學研究，產品商業化的控制和批準，比如新藥申請以及醫療器械與市場化批準。 FDA檢查結果影響公司貿易成敗，這包括新藥是否被批準以及已批準產品是否可以繼續交易。如果FDA檢查到影響公眾健康的不符合項，有權禁止此產品的貿易分銷，這直接影響到公司的財務狀況和市場競爭。最終FDA檢查結果將影響股市，就業和穩定性因素，由此對檢查做好計劃，有效實施管理，即使準確答復FDA至關重要。 FDA檢查 實施FDA檢查主要用于找出影響公眾健康和安全潛在問題。FDA對監管下產品生產廠家的檢查包含涉及研發，生產，檢測，儲存，處理和分銷各個環節的來源，控制，程序以及規定。理想狀況下我們應該珍視每次檢查的學習機會，并且努力促成檢察官與場地之間的合作關系。官方檢查有以下形式：例行監管，批準前后工作或者當有違反法規情況發生時。 IMO（檢查手冊）是現場調查員和檢察官的檢查流程和政策的主要指導來源，可以從官網上獲取。 檢查權力 FDA檢查權力見U.S. Code (USC)。

• FDA有權接觸所監管公司的廠房，所監管產品的運輸設備以及指定類型產品的記錄。(21 U.S.C. 374)

• FDA有權檢查“記錄，文件，紙張，過程，控制和設施”來確定處方藥中可能摻假，虛假標識或者其他違規行為。(21 U.S.C. 374 (a) (1)

這表明FDA可以檢查從事FDA監管活動下的任何工廠，檢查期間FDA有權檢查文件，設備，設施，產品和監管活動下的物料來確定是否符合現行法規。美國外的公司想要在美國分銷FDA監管產品要接受跟美國本土生產廠家一樣的檢查。 檢查期間，檢察官全權代表FDA，進一步代表公眾。檢察官的職責不是提供咨詢，見解，培訓以及涉及產品安全性和有效性的決定，而是從公司中收集產品潛在的使用情況符合性的客觀證據，這些證據是決定是否采取法律手段的基礎。 FDA關于內部審計結果的審核政策 一般來說，FDA不要求檢查內審，但公司應該提供證據表明內審正常進行，比如說提供內審的日志，含有具體日期和具體區域。 FDA禁止行為 如果公司參與FDA禁令中的行為，FDA將采取執法手段。根據21 U.S.C. SECTION 301(a)，禁止行為有：“在引進或者分發產品時，洲間或者國家間貿易有關的食品，藥品，器械和化妝品有造假假和虛假標識的行為。” 摻假行為包括：“生產，包裝，儲存的方法，廠房和控制不符合現行GMP，致使不能保證其安全性和藥力，不符合應有的質量和純度要求。” 虛假標識在安全與交易委員會502，章節V中有說明。法律定義有些復雜，因為其涵蓋了所有藥品和器械的具體標識要求，本篇很難全面描述。一言概之，虛假標識包括標識錯誤以及有誤導性。 處罰 在21 U.S.C. 303下有陳述，任何人如若違反章節301部分，都會因為違禁行為受到處罰。這些處罰包括對造假產品的扣押以及財產的扣押。 指定產品或者財產遭到扣押后會被毀壞或者修復。有關問題的處罰有時可以跟FDA溝通談判。另外一種形式是禁令，禁止公司或個人再次做出同樣行為。 執法形式還包括起訴，罰金和禁閉，執法行為可能針對公司的全體負責人或者公司本身。 確定違法負責人也是檢查的重要部分，確定和記載違法行為一樣重要，行政審判必須落實到負責人。（IMO， 525） 關于提前通知檢查FDA的政策 提前告知的檢查通常由公司安排，公司匯報給FDA其已經準備妥當FDA才進行檢查，FDA通常提前告知的檢查為藥物和醫療器械監督檢查，而不是查證原因。FDA通常會提前告知為期1到2周的質量體系法規檢查。國際性檢查通常會提前安排并且在檢查時間上有較多限制。另外限于翻譯的困難和局限，國外檢查所得的信息量也有限制。雖說國外檢查在進程上有優勢，但這種優勢又會被檢查失敗后執法的快速和重大代替。對于失敗的國外檢查，FDA可以采取對進口到美國的產品進行自動滯留，而不需要通過耗時長的法律流程，自動滯留產品比在美國市場上扣押特定產品要容易，因為不需要很多執法機關的參與。對于美國境外生產的產品進行滯留跟禁止美國公司產品分銷效果一致，經濟處罰很嚴重。

表一 回答者的職業特性

應對檢查的準備材料

準備應對檢查的管理流程

應建立程序應對檢查并對相關人員進行培訓。

具體包括：

• 接待檢查的計劃

• FDA到來時需要告知的相關人員姓名和信息

• 檢查應對小組以及成員組成

• 對于拍照，書面證據和FDA索要產品樣品的政策

• FDA進入環境受控區域的政策

• 處理索取紙質記錄和電子記錄的流程

• 哪些類型的記錄是公司希望對內體現為內部審計和管理審查用的，通常不會提供給FDA

• 檢查中希望的員工表現

具體事宜比如照相取證和檢查期間資料的索取，照相和錄像是否被允許應該寫在流程里面。其他要流程化的事宜還包括如何進入潔凈區和檢查相關的法律事宜比如取證等。（照相，記錄和取證此篇另有表述）

注意：應對檢查的流程應有上層領導審核批準，因為這屬于公司政策。

建立一個檢查應對管理小組

檢查應對管理小組職能很多，基本要求如下：協調者或者管理者，法規代表或者質量保證代表，與檢察官直接接觸成員，每個部門專家，抄寫員，傳遞員。有些時候需要一個成員分擔數職，需要一個專門迎接檢查的工作室。

人員動態會影響檢查結果，所以需要管理者直接與檢察官接觸。管理者對公司產品和操作有廣泛認知；有耐心，友好，不會給對方施壓；能夠理解情境，明白檢察官問題背后反應的深意，有專業素養；影響掌控檢查的節奏跟氛圍。如果管理者不能夠明白問題深意，甄別信息，將不妥善的人員移離檢查區域，檢查情況可能失控。熟知團隊的優勢跟劣勢，從大局出發為公司出發，排除誤解和個性沖突至關重要。

應該在檢查前決定好SME（每個領域的專家）。SME應該對特定的工藝，問題，領域或主題有最權威的知識。SME不一定是跟檢察官接觸的最佳人選。應該對SME進行回答問題時的預演，這樣才能使其有效自信表達出來。 傳遞員取來或者拿走所要求的資料，應該對文件的取處跟保管人員特別熟悉，了解內部流程和法規專業術語，他們帶來的資料應該是檢察官要求的又最好不要節外生枝。傳遞員不是簡單的工作而是技術活，需要熟知檢查流程，法規和公司操作。 迎接檢查的工作室由檢查管理小組指定。檢察官再次審閱文件。SME以及其他需要解釋的人員要提前在工作室做好準備。 提前準備好檢查接待 為了緩解迎接檢查時面臨的緊張情況，應該做好多準備工作。比如查閱資料的工作室，檢察官的住所。工作室里面的布置和供應，如桌椅紙張，電話，燈光，洗手間，溫濕度和其他維護工作不能忽視。還有一些技術準備如電腦聯網，打印機，電話，傳真和復印機，白板和其他辦公設施。 除了空間上的準備，還需要對人員的禮儀和如何回答問題和應對檢察官進行培訓。培訓中可以提供情境假設，比如什么類型的問題和所期待的答復。最重要的是員工不可以猜答案，一定要誠實。如果沒有理解清楚檢察官的問題，可以先確認。

內部審計項目 強有力的內部審計項目是每個公司管理的一部分。內部審計應該有主計劃，涵蓋歷來審計所涉及的范疇。員工應該認同內部審計是質量體系的一部分，維護審計計劃以及整改的跟進。嚴格內部審計的質量標準，創造合規性要求的氛圍。 內部審計一個主要目的是在FDA之前發現不符合項。每個公司應該知悉其弱項：數據中心，實驗室或者生產線。發現不符合項應該，及時針對問題做整改和預防措施。如果FDA發現了一個不符合項，我們能夠將正在針對此問題做的整改和預防措施提供出來，將會證明我們內審，整改措施和預防措施，管理審核的有效性。此時，檢察官可能會因為公司在內審中發現此問題，并正在整改，而不列入483表格。 模擬檢查項目 內部審計依據公司政策，與此不同的模擬檢查是模擬對法規的自行審計。審計員會詢問檢查官可能問到的問題。檢查過程，審計員會觀察人員的答復和反應，找出需要改進的方面。預審計是員工聯系溝通能力，壓力應對技巧和行為舉止的好機會。

模擬檢查中的重要因子是致怕因素。害怕是員工面對未知的自然反應，更是面對威脅的自然反應。教育和培訓可以克服檢查過程中的害怕。應該對員工如何有效專業的應對檢查進行培訓。

對人員的培訓，應該做到：

• 為什么需要接受檢查？

• 如何回答檢查官的問題？

• 如何陪同或者引領檢查官？

• 如何向檢查官提供資料？

• 如何在回答問題時表現？

迎審前的準備 審計來臨前應該準備好檢查應對管理小組以及檢察官的工作室；對整個廠房進行全面檢查是否已經清潔完好，裝訂審核好相關文件。 準備好一個總體介紹的小冊子，包括公司組織架構，平面圖，產品目錄。另外需要公司簡介和歷史，在銷售的產品目錄和器械目錄，主要產品的銷售數據如數量和美金數，質量手冊（已經提交的除外）。所有的展示應該簡明扼要，用于介紹要審計區域。 迎接審計

FDA來到工廠

前面的培訓應該清楚誰去接待和如何迎接FDA檢察官的到來。檢查應對小組主持應該陪同檢察官進入指定工作室。進入工作室后，檢察官會出示身份證件或者徽章。不要抄寫徽章的內容。只是記錄一下檢察官姓名，聯系方式。然后檢察官會出示FDA-482的檢查通知給管理層代表人，并告知檢查范圍。公司應該利用這段時間來完成一些工作，比如介紹一下男女洗手間的位置，什么時間吃飯。如果這些事宜不方便告知，應該在簡短的末次會議提出。 首次會議應該讓FDA檢察官對公司管理層有很好的印象，高層可以跟檢察官握手，并且表達他們的合作意向和良好愿望。這個舉動看上去繁瑣，實際上讓FDA感覺到高層了解此次檢查，并且高度重視檢查結果并愿意提供支持特別重要。如果FDA檢察官愿意傾聽公司準備的介紹，應該由管理層代表進行介紹。管理層可以借機進行短時間的面對面接觸。最后，檢查應該由經過培訓的應對小組管理者和經理陪同。

檢查期間

以下事宜很重要：始終陪伴檢察官

• 提前做好審計日程并且堅持日程

• 對所提問題和答復進行記錄

• 將所給檢察官的文件列表

• 記錄好檢察官復印過的文件

• 所有檢察官需要的資料，都要提供復印件，并且做好記錄。

工作室

所有文件提供給檢察官之前應該放在工作室里面，一一檢查，特別注意粘貼批注和漏頁問題-任何的文件缺陷。 記錄好需要的文件以及所提供文件。工作室留給SME，用于跟要回答問題的員工作簡短說明。

檢查小組帶頭人

檢查小組帶頭人要努力將檢查事宜在會議室搞定。為了把握檢查進度，檢查小組帶頭人應就所要討論的話題做好日程，SME回答可以依次進行。 帶頭人應盡可能引導檢察官的審核，應對好所有請求。準確答復FDA的問題，當SME或其他答復者需要幫助時要做到調節，澄清或者暗示引導。 及時將資料送到檢察官面前很重要。如果說及時送達質量手冊或者其他簡單章程。檢察官的工作是做檢查，如果資料送的不及時，他們會變得不耐煩，認為公司的文件系統不充分或者公司有可以隱瞞的地方。文件送達的越不及時，檢察官會問越多的問題。如果沒有文件可看，檢察官會要更多的文件。及時送達有用文件給檢察官會證明公司檢查配合度較高。 每天檢查結束后檢察官都會有總結會。總結會上會對一天的檢查作總結，提出突出的問題以及問題是否已經被整改，明天需要準備的文件等。建議總結會后留下將問題及時整改。

記錄員

記錄員在檢查過程中負責記錄所有問題，答復以及答復人。記錄員應避免需要回答問題，應做好記錄的主要工作。記錄員可以協助帶頭人的工作。

SME

回答問題前，SME應該先核對文件，這樣有助于緩解回答問題時的恐懼與焦慮。要在場，不要讓檢察官等待，提供資料時可以提供一下自己的名片。當涉及敏感問題或者沒有把握的問題，應及時反映給QA或者法政人員，以接受幫助。檢查過程一直保持冷靜友好。

回答問題

每個參與檢查的人員都有可能被提問。回答問題前應該首先澄清問題，澄清需要提供的文件。不要假設，不確定時從帶頭人或者藥政代表那邊獲得答復。提問什么問題回答什么，不要延伸，也不要粉飾。只陳述確定的答案，不要瞎猜。誠實回答。帶頭人應該小心觀察不同人員或者不同時間回答上的矛盾之處，及時確認給檢察官準確答案。回答問題時要堅定真誠，不要有抵抗心理。如果答復不能保證準確，暫且不回答。注意肢體語言，確保反映出你開放合作的態度。

檢察官觀察周圍

檢察官要求要警覺，從周圍環境中獲取信息，融合信息進行判斷。他們會閱讀看到的文件包括公告，桌面上的文件等。有時候這些里面含有未被批準或者未被記載的章程，不受控的安全事宜，比如密碼。確保員工有這種意識，隨意流露出的信息不應該給檢察官造成誤導，文件不受控或者不安全，檢察官在的地方不應該有多余文件。

禁忌事宜：

• 跟檢察官爭辯或者不認同檢察官

• 提供的文件比檢察官需要的多

• 想當然認為檢察官應該是所涉及技術與產品的專家

• 侮辱檢察官的智商

• 允許員工對檢察官別有用心

• 當檢察官不正確或者對情形有誤解時輕易妥協

拍照

IMO（檢察官操作手冊）提供了檢察官的工作流程。關于照相內容見如下： 檢查期間不需要經公司管理層批準后才可以拍照取證。相機跟其他檢查工具一樣，可以隨身帶入工廠。如果管理層拒絕檢察官拍照取證，可以解釋為這是檢查的組成部分，用于提供工廠的真實準確情況，提醒管理層美國法庭視拍照為檢查的一部分。 備注：如之前所述，檢查管理流程中可以對拍照進行特殊說明，在政策不允許拍照的地方貼標識。如果檢察官碰巧想要拍照，可以向檢察官出示政策，一般檢察官都會放棄拍照。但是公司應該知曉FDA有權力在檢查期間收集照片證據。 錄像 IMO（檢察官操作手冊）如下要求檢察官： 正常情況下檢查期間不應該錄像。然而很多公司會對檢查過程或者檢查中的討論錄像，FDA不反對此流程，但需要將錄像提供給FDA以確保錄像是真實準確的。 一般來講檢查期間錄像不是好主意。FDA需要一份錄像版本，這里面有部分檢查證據，可能在需要執法時錄像是對公司的不利證據。 電子存檔-FDA官方視角 IMO（檢察官操作手冊）如下指導檢察官： 檢察官可以獲取電子信息，數據庫或者公司數據庫的總結。不管哪種方法都要保證電子數據的一致性，避免不必要的分歧。FDA越發頻繁地要求從投訴數據庫，CAPA數據庫和倉儲控制項目等下載數據，檢察官喜歡將數據輸出為Excel表格形式，然后自行分析。一些檢察官對于數據分析和數據透視表很有研究。 如果公司拒絕提供電子數據，檢察官可以跟公司提議軟拷貝可以幫助檢察官快速有效地審核數據。大多數愿意提供硬拷貝的公司都愿意提供電子數據；個別公司不提供電子數據的話，也愿意協助檢察官提供硬拷貝。 答復檢察官的問題 檢察官有時會問開放性問題，沒有指定回答者。這時候，首先確認問題清晰明了，然后由具體人員回答。有時候檢察官很友好的詢問一些貌似與檢查不相關的問題，這時要注意檢查期間沒有不相關。 答復問題時最重要的是答案要準確，不要撒謊或者提供錯誤信息。這些根據US法典目錄18可致被罰款或者監禁。 承認不知道或者找一個更清楚的人員尋求幫助是理性的。如果答復人回答的不準確或者很含糊，帶頭人應及時跟檢察官解釋情況并提供準確信息。 掌握如何給檢察官提供適量信息是一門學問。提供充足的背景信息和前提條件有助于檢察官理解情況，但是如果提供過多不相關信息會引導檢察官詢問新的問題，并引向一個原本沒有的方向。如果解釋復雜問題時檢察官很疑惑，帶頭人可以將SME提供的技術信息歸總。有時候由另一個人從稍微不同的角度解釋或者聽兩遍解釋可以澄清事實，并幫助檢察官準確理解。總之，帶頭人覺得SME或者其他回答者提供模糊信息時應該及時讓回答者澄清。 檢查結束 檢查結束前會有末次會議。末次會議最好有公司高層參加以表明公司對合規性的重視。末次會議期間檢察官會提供FDA- 483 表格，里面有缺陷列表。檢查483表格，如果有含糊的問題請跟檢察官澄清，記錄所有檢察官對問題的答復。如果有明顯的誤解，請友好指出并提供證據。在醫療器械檢查中公司可以選擇是否對483表格注解。 公司的注解會被填在483表格每項下面，這表明對483表格的及時答復，檢察官會寫在每項下面，作為檢查期間的證據。要注意483表格瞬時有效并且馬上公開。注解只有三種形式：已改正并被確認，已改正待確認和答應整改。不同公司對注解有不同立場，大公司傾向于不注解，小公司愿意立即注解。 檢查后 檢查結果無非有：

• 沒有483表格

• 483表格只含有微小缺陷，無不符合性歷史和警告信

• 483表格有重大缺陷和警告性

• 438表格有重大缺陷，鑒于之前的不符合性和警告性會導致更嚴重的法律制裁

法律制裁有：禁令，扣押，罰金和進口滯留 有些時候，及時準確的整改會避免有警告性；也有時候不管怎么答復，FDA依舊認為警告信有必要。 答復483表格 給483表格書面答復很重要，一般15天內答復。（雖然15天答復不是強制要求，是一般規律）。請確保完整全面答復，答復中應包含糾正措施的書面證據。答復中包含以下至關重要：

• 管理層知悉問題的關鍵所在并致力給出準時全面的糾正措施。

• 管理層給問題糾正提供了準確資源

• 管理層珍視合作配合的態度

• 管理層負責確認糾正的實際力度和范圍，調查根本愿意（不只是治標不治本，應付檢查缺陷）

• 公司從系統上采取準確準時的糾正措施

答復中應該有介紹信，重申缺陷以及答復。表達缺陷時清晰陳述事實，提供糾正措施的客觀事實。提供充分信息確保當局知悉缺陷并不直接影響產品安全和有效性（如果事實如此的話），解釋清楚所有控制到位。 管理層有必要讓FDA清楚其一定會調動一切資源解決483表格里面的問題。對所有缺陷創建糾正措施計劃，如果糾正措施需要花費過多時間，提供給FDA糾正措施的計劃，里面含有主要任務和完成時間，調用資源，職能等。 對于耗費長時間完成的糾正措施，應該定期向FDA更新進展情況。FDA通常對于耗時長，但方案有合理時間表和準確態度的糾正措施一般會提供額外整改時間。