1. 目的：建立生產工藝驗證管理制度，使工藝驗證規范進行。

2. 適用范圍：適用于本公司（研發僅參考）產品從藥品工藝開發到商業化生產的確認直至商業生產過程中所有生產工藝的驗證和產品工藝驗證。

3. 責任者：設備工程部、生產運行部、質量管理部、質量控部負責遵照執行。

4. 程序：

4.1 驗證小組職責：

4.4.1 質量管理部

4.4.1.1質量保證部

負責驗證工作的組織與協調，制定驗證計劃，協助起草并審核驗證方案、驗證報告。參與并監督驗證的實施，負責驗證過程中取樣。對驗證過程的偏差變更進行處理；對驗證文件進行歸檔管理。

4.4.1.2 質量控制部

協助起草并審核驗證方案、驗證報告，負責工藝驗證過程中的所需物料及樣品檢驗，出具檢驗報告。

4.4.2工程部

負責確保工藝驗證所需的公用設施、設備等正常運行。

4.4.3 生產運行部及車間

負責起草驗證方案及報告的編制、方案實施前的培訓、驗證的實施。對驗證過程的偏差變更進行處理。

4.2 驗證內容

4.2.1定義：

4.2.1.1關鍵質量屬性：產品或中間產品的物理、化學、生物或微生物的性質或特征，其應在適當的限度、范圍或分布內，以保證產品的質量。

4.2.1.2關鍵控制參數：此參數的變化會影響關鍵質量屬性。

4.2.1.3工藝驗證：應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

4.2.1.4工藝參數：指生產過程中可以直接控制的輸入變量或條件。通常，這些參數是物理的或者化學參數（如溫度、加工時間、柱流速，柱清洗體積、試劑濃度或緩沖液的pH等）。

4.2.1.5關鍵工藝參數：指一個輸入的工藝參數，應控制在有意義、較窄的操作范圍以保證藥物成分的質量屬性符合其要求。

4.2.1.6性能參數：應謹慎的控制在狹窄范圍內，并且是工藝性能必不可少的輸入工藝參數。關鍵工藝參數不會影響關鍵的產品質量屬性，如果超過規定范圍，其可能會影響工藝（如收率，持續時間），但不會影響到產品質量。

4.2.2工藝驗證的目的4.2.2.1有效控制關鍵操作,并保持持續的驗證狀態。

4.2.2.2驗證了的工藝為產品的質量提供了可靠的保證，應當能夠始終生產出符合預定用途的產品。4.2.2.3應當能夠始終生產出符合注冊要求的產品。

4.2.2.4工藝經過驗證以后，可以根據工藝監控的參數來判定產品是否合格，而不依賴于最終產品的檢查。

4.2.3工藝驗證的生命周期

4.2.4工藝驗證分為以下三個階段：

4.2.4.1 第一階段--Process design工藝設計

在該階段，基于從開發和放大試驗活動中得到的知識確定工業化生產工藝。該階段首先要篩選合理的處方和工藝，然后進行樣品試制。最后通過穩定性試驗獲得必要的技術數據，以確認工藝處方的可靠性和重現性。

主要驗證內容有：

A) 識別關鍵參數

關鍵參數通常在研發階段或根據歷史數據來確定，并定義確保重現性操作必要的范圍，包括： 確定產品關鍵質量屬性、確定使用的關鍵原料； 確定可能影響產品的質量屬性的工藝變量； 工藝變量之間的相互關系： 決定期望用于常規生產和工藝控制的各種關鍵控制參數的范圍等。 需要綜合各方面的因素，設定驗證方案，明確關鍵的工藝步驟、可接受標準及工藝運行次數。

B) 經過確認的可接受范圍

是根據操作范圍、控制范圍及法規范圍的要求，經確認的可接受的范圍。 一旦超出，將導致對產品質量的影響。 “最差條件”的概念，即標準操作程序中包括工藝上限和下限的一組條件，與理論條件比較，改條件導致產品失敗的可能性最大。 在確定可接受的范圍時，應驗證至少三批，關鍵的控制參數調節到通常操作的范圍之外，可接受范圍之內，一般包括時間、溫度、壓力、混合速度、變化比率、梯度洗脫程序等。

C) 工藝的耐受性

是指在物料和工藝發生適度的、預期的、固有的變化時生產出同一結果的能力，應根據具體的工藝過程來確定需要考察的因素。

D) 中試批工藝驗證：確認可接受的工藝限度，

主要內容有

1）完成設備的IQ、OQ。

2）明確使用物料的來源、質量標準。

3）對人員的培訓。

4）對工藝參數進行優化。

5）確定檢驗用的方法。

中試工藝驗證運行次數取決于工藝的復雜性或工藝變更的大小。 一般情況下，在初步完成處方篩選和確認工藝路線后進行 3~5個試制批次供臨床申報，連續成功批次不得少于三批。 應有 不少于 3 個月的穩定性試驗結果作為中試批工藝驗證的技術支持。

4.2.4.2第二階段--Process Qualification，工藝確認/驗證

在這一階段，對已經設計并注冊批準的工藝在投入某一生產線生產前進 行工藝驗證，證明其能夠進行重復性的商業化生產，基于驗證的結果確定關鍵工藝參數，可以采用前驗證和同步驗證。 在本階段的驗證必須符合 GMP的程序，且在商業化銷售前必須成功完成。

工藝驗證包括生產工藝驗證和產品工藝驗證。

A) 生產工藝驗證：主要指具體的單元操作工藝（例如：層析上樣量驗證、培養基無菌灌裝驗證、過濾效果的驗證、清潔滅菌效果的驗證、包裝容器的密封性等）。

B) 產品工藝驗證：主要是指在空氣凈化系統、制藥用水系統、設備確認、清潔驗證、檢驗方法等驗證完成和工藝確認都完成的基礎上，對工藝整體、參數確認的過程，至少連續三批。通常在產品工藝驗證之前就完成生產工藝驗證。

C) 產品工藝驗證實施前提：

1) 制定工藝規程草案。（包括工藝步驟及工藝參數的確定，對工藝進行風險分析，建立關鍵工藝參數，關鍵質量屬性）

2) 經批準的批生產記錄，該記錄應附有專門、詳細的生產指導和細則。

3) 標準操作程序確認。

4) 廠房、公用系統的確認。

5) 設備驗證狀態確認。

6) 可能影響工藝驗證的支持性程序（如設備清潔、過濾、滅菌）都須事先經過確認或驗證。

7) 計量器具校驗結果確認（確保校驗結果合格）。

8) 確認所有關鍵中間產品和成品的質量標準。

9) 確定取樣計劃（包括：取樣時間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。

10) 確認檢驗方法經過驗證。

11) 原輔料、包裝材料從合格供應商處購入，并經過檢驗合格。

12) 確認參加的人員經過培訓，且考核合格。

D) 生產工藝驗證主要內容，但不僅限于：

1) 起始物料

一般，起始物料如果具備下列特點則被認為是關鍵起始物料：起始物料的波動可能對產品質量產生不良影響；起始原料決定了產品的關鍵特性，(例如：緩釋制劑中影響藥物釋放的材料)； 應對產品配方中的所有起始物料進行評估，以決定其關鍵性。應盡可能在工藝驗證的不同批次中使用不同批的關鍵起始物料。

2) 關鍵質量屬性(CQA)的確定

決定一個屬性是否為產品關鍵質量主要有4個因素（不僅限于）：

·某一屬性直接影響藥品的安全性、有效性、均一性，該屬性應被認為是關鍵質量屬性。

·法律法規明確規定檢測的質量屬性。

·即使某一屬性與患者的安全性或產品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學的關系，但是基于對藥學的普遍認識，其屬性影響藥品的質量。

·某一質量屬性測量的不確定性。

根據其4個因素評估出重要的質量屬性，再采用失效模式影響分析（Failure mode effects analysis, FMEA) 或其他風險評估工具確定其產品的關鍵質量屬性。

3) 關鍵工藝參數（CPP）的確定

在對“關鍵工藝參數”進行鑒別之前，有必要先對工藝過程分步,根據關鍵質量屬性明確關鍵工藝步驟。

關鍵工藝步驟包括：任何改變產品形狀的步驟；所有影響產品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規格的步驟；延長儲存期的步驟。

決定一個參數是否為關鍵參數主要有3個因素（不僅限于）：

·工藝參數本身范圍是否夠寬。

·工藝參數控制的能力。

·工藝參數測量的不準確性。

根據其3個因素評估出關鍵參數，再采用失效模式影響分析（ Failure mode effects analysis, FMEA) 或其他風險評估工具確定關鍵工藝參數和性能參數。 關鍵工藝參數（ CPP ）需要被著重關注，由此而產生的關鍵質量屬性（ CQA ）則需要進行擴大的取樣和監測。

性能參數在評估時發現有可能影響到產品質量和安全性時，也應在工藝驗證方案中進行確認；非關鍵的工藝參數則僅需進行監視即可。

4) 中間產品控制

在工藝驗證中應對中間產品進行監控，并對結果進行評估。

5) 成品質量檢測

產品質量標準中所有的檢測項目都需要在驗證過程中進行檢測。測試結果必須符合相關的質量標準或產品的放行標準。

6) 穩定性研究

所有驗證的批次都應通過風險分析評估是否需執行穩定性考察，以及確定穩定性考察的類型和范圍。

7) 取樣計劃

工藝驗證過程中所涉及的取樣應按照書面的取樣計劃執行，其中應包括取樣時間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數量等。通常，工藝驗證應采用比常規生產更嚴格的取樣計劃。

8) 設備

在驗證開始之前應確定工藝過程中所有涉及到的設備，以及關鍵設備參數的設定范圍。驗證范圍應包含“最差條件”，即最有可能產生產品質量問題的參數設定條件。

9) 接受標準

驗證項目在日常生產工藝過程中有控制及標準，以此標準為接受標準；如日常無控制及標準，也無充分依據確定時，先進行預驗證。

10) 數據統計分析

統計檢驗：t 檢驗、CV 等；

統計分析：控制圖、直方圖、相關與回歸、方差分析、過程能力指數（CPK）等。

4.2.4.3第三階段--Continued Process Verification(持續工藝核查)

該階段的目標是持續保證工藝保持在商業化生產中的受控狀態（驗證的狀態），可以采用再驗證和回顧性驗證。因此，可理解為生產工藝的日常監控及改進。

驗證狀態保持的主要手段有：

A）預防性維護保養（設備）

B）校驗（設備)

C）變更控制(質量保證）

D）生產過程控制（物料采購、生產管理、質量控制）

E）年度產品年度回顧（質量保證）

F）糾正措施和預防措施(CAPA)

G）再驗證管理

4.2.5 再驗證

當發生以下情況時需要進行再驗證，驗證內容同工藝確認階段。

A）變更控制：工藝、質量標準、儀器/設備或原輔包材的變更根據變更控制程序確定的再驗證范圍進行再驗證。

4.2.5.1產品年度質量回顧：年度產品回顧中發現的任何產品特性不符合產品放行的趨勢。

4.2.5.2風險評估：風險分析中發現對藥品質量的安全性和有效性存在隱患的風險因素而采取的再驗證。

4.2.5.3周期性再驗證：如滅菌工藝（設備滅菌、無菌工藝等）必須進行周期性再驗證，在產品生產工藝未發生重大變更時，也應進行定期的再驗證。一般每年結合產品質量回顧進行評價分析，每三年應至少進行一次同步驗證。

4.2.5.4 發生其他可能導致驗證狀態漂移的情況時。

4.2.6 回顧性驗證

當生產工藝無再驗證發生的條件時，可以采取回顧性驗證對工藝進行驗證，必須滿足下列條件：

4.2.6.1工藝回顧性驗證基于對歷史數據的回顧，數據來源包括但不限于批生產、包裝、檢驗記錄；工藝控制結果；維修記錄；人員變更記錄；工藝能力、成品數據，包括趨勢分析和儲存穩定性結果。

4.2.6.2質量特性和關鍵工藝步驟和參數已經確定。

4.2.6.3生產工藝很好地建立并且長期使用。除了因為操作者錯誤或無關于設備使用性的設備故障導致的失敗，沒有重大的工藝/產品失敗。

4.2.6.4生產期間藥品處方、設備、操作規程和質量標準沒有重大變更。

4.2.6.5至少10~30連續生產批的藥品和相關中間產品（關鍵工藝步驟）的數據可用于評估。

4.2.6.6回顧驗證應選用回顧期間有代表性的批次，包括任何不符合質量標準的批次及充足的數據顯示工藝的連續性。

4.2.6.7適當工藝過程控制和藥品質量標準的建立且檢驗實現批批連續。

4.2.7 驗證方案

4.2.7.1工藝驗證應至少包括以下內容：

A）驗證目的，簡要說明驗證產品信息，如處方、批量、批號、工藝規程文件號、生產歷史等。

B）工藝流程圖，依據工藝規程繪制簡要工藝流程圖，為制定驗證內容提供依據。

C）根據研發報告或注冊資料確定的藥品的處方，使用的物料及其代碼。使用的原料、輔料、包裝材料的質量標準和檢驗操作規程。

D）參與驗證的設備、設施、儀器列表，以及是否經過確認。

E）在質量風險分析中確定的影響產品質量的關鍵工藝參數的目標值和操作范圍及其各自的過程控制檢驗，特定的驗證檢驗和放行檢驗須分別列出。

F) 工藝驗證的可接受標準。

G）詳細的取樣計劃（包括：取樣時間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。

H）中間產品、成品使用的檢驗方法及質量標準。

I）設備和藥品源于質量風險分析的特定接受標準、一般生產標準或其他特定要求。

J）任何需要的輔助研究如中間產品存放時間、容器蓋完整驗證、運輸驗證等，或標明參考的文件。

K）工藝控制項目及工藝參數。

L）技術經濟指標分析的內容。

4.2.8 工藝驗證報告：

4.2.8.1工藝驗證報告記錄了完成的驗證活動，包括所有發現和結論特別是驗證的狀態的確定。除滿足一般驗證報告的要求外，至少包括以下內容：

A) 驗證實施的依據及實施過程執行情況。包括驗證的批次、批量、驗證時間、驗證產品批號等

B) 使用原輔料及直接接觸藥品包材批號、來源及檢驗合格報告。

C) 驗證中使用的設備及檢驗儀器。

D) 驗證方案要求的所有中間控制、最終檢驗和附加檢驗的原始數據結果匯總。匯總結果必須和接受標準或驗證方案規定的標準比較。

E) 所有工藝參數監控結果及與擬控制標準比較。

F) 任何在驗證方案中描述的附加驗證結果。

G) 所有偏差（方案偏差、工藝偏差和超標結果OOS）的簡單描述，評估，糾正/預防措施和結論。

H) 所有驗證過程中的變更及控制程序。

I) 工藝驗證的結果評價

J) 基于驗證批的經驗，提出正常生產的監測及過程控制的范圍和頻率及其限度的建議。

K) 批生產、包裝記錄及批檢驗記錄及其他發生的任何記錄。

來源：制藥在線

編輯整理：德斯特GMP（深圳）咨詢服務

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