大家早上好，今天在這里由我與大家一起分享原料藥的工藝驗證相關內容，本次分享涉及內容為非無菌原料藥，無菌原料藥不涉及。分享過程中有任何不合理的地方請大家指出。

原料藥工藝驗證

一、相關法規及術語

相關法規：

藥品生產質量管理規范（2010年修訂）原料藥附錄

ICH Q7A：原料藥GMP指南

相關術語：

非無菌原料藥：法定藥品標準中未列有無菌檢查項目的原料藥。

關鍵質量屬性（CQA）定義：指某種物理、化學、生物學、或微生物學的性質，應當有適當限度、范圍或分布，保證預期的產品質量。（2010版GMP 附錄2原料藥）

關鍵工藝參數（CPP）定義：凡是對工藝安全及其對產品質量直接造成影響的參數。可能對產品質量造成影響的關鍵工藝參數。（藥品GMP指南原料藥）。此工藝參數的變化會影響關鍵質量屬性，因此需要被監控及控制，確保生產產品的質量。

溶劑：中間體或原料藥中用作制備溶液或懸浮液的載體的無機或有機液體。（ICH Q7A）

雜質：存在于中間體或原料藥中，任何不希望得到的成分。（ICH Q7A）

工藝助劑：在原料藥或中間產品生產中起輔助作用、本身不參與化學或生物學反應的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。（2010版GMP 附錄2原料藥）

母液：結晶或分離后剩下的殘留液。（2010版GMP 附錄2原料藥）

二、驗證前的準備

1、確認關鍵質量屬性（CQA）

CQA舉例：性狀、鑒別、含量、物化性質（PH、熔點、折光率等）、純度、粒度、晶型，微生物純度等

2、確認關鍵工藝參數及其控制范圍（CPP）

可能對產品質量造成影響的典型“關鍵工藝參數”，包括如下幾個方面：溫度、壓力（真空）、重量、質量、體積、濃度、pH 值、時間（持續時間）、尺寸、數量、滴加速度、加熱或冷卻速率、攪拌轉速等。

在對“關鍵工藝參數”進行鑒別之前，有必要將整個工藝分解成不同的多個定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以通過檢測每個工藝步驟的結果，分別評估每個關鍵參數對產品質量和收率的影響。

3、關鍵工藝步驟

通過風險評估確定關鍵工藝步驟，因為，并不是所有工藝步驟都需要驗證，要將驗證的重點放在關鍵工藝步驟上。關鍵步驟包括：任何改變產品形狀的步驟；所有影響產品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規格的步驟；延長儲存期的步驟。

例如： 
－ 有相變的步驟（溶解、結晶、離心、過濾等）
－引起化學反應的步驟
－改變溫度或PH值的步驟
－多批原料的混合及引起表面積、粒度、堆密度或均勻性變化的步驟
－除去關鍵雜質的步驟
－引入關鍵雜質的步驟

關于原料藥外包裝工藝的驗證

對于制劑產品，所有的操作都屬于工藝驗證范圍。對于原料藥一般控制關鍵工藝和工序，外包裝一般不屬于工藝驗證范圍，但是如果外包裝中有自動化系統參與包裝，應該納入工藝驗證范圍。

三、驗證過程

工藝驗證方案應該包括哪些內容，在這里我就不再詳細說明了，在此重點強調工藝驗證方案中的驗證過程要寫明每一工藝步驟的目的和關鍵參數；取樣計劃（計劃中應包括取樣位置、取樣時間、取樣量、取樣方式等）；測試計劃（需要測試的項目；可接受標準及結果記錄）

例如：離心工藝

目的：驗證離心、洗滌的效能，以證明每機離心濾餅中殘留溶劑、有機雜質、無機雜質等達到要求；

關鍵參數：離心洗滌所用溶劑的濃度及用量，洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時間；

取樣計劃：離心后，一般固液分離每機濕料至少取一個樣品；

測試計劃及可接受標準：色譜純度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等項目。

四、雜質的研究

法規要求

第二十三條：工藝驗證應當證明每種原料藥的雜質都在規定的限度內，并與工藝研發階段確定的雜質限度或者關鍵的臨床和毒理研究批次的雜質數量相當。 
第四十條：按受控的常規生產工藝生產的每種原料藥應當有雜質檔案。雜質檔案應當描述產品中存在的已知和未知的雜質情況注明觀察到的每一雜質的鑒別或定性分析指標（如保留時間）、雜質含量范圍，以及已確認雜質的類別（如有機雜質、無機雜質、溶劑）。雜質分布一般與原料藥的生產工藝和所用起始原料有關，從植物或動物組織制得的原料藥、發酵生產的原料藥的雜質檔案通常不一定有雜質分布圖。

第四十一條：應當定期將產品的雜質分析資料與注冊申報資料中的雜質檔案，或與以往的雜質數據相比較，查明原料、設備運行參數和生產工藝的變更所致原料藥質量的變化。

雜質可能的來源：起始原料的殘留、中間體的殘留、起始物料帶來的雜質、試劑、溶劑、催化劑、反應副產物、降解產物

雜質一般包括：無機雜質（重金屬（催化劑）、硫酸鹽、氯化物等）、有機雜質、殘留溶劑。

對于新的生產工藝，應該對雜質的分布情況（定性、定量）進行研究，進行不同批次之間的比較，雜質含量應該一致并且符合標準。如果某批產品雜質有劇烈波動，必須調查。

對于成熟的生產工藝，如果進行工藝革新和生產地址的變化，應該進行工藝再驗證；除驗證批次以外，還要和以前的工藝驗證結果進行比較，質量應該相當或者更好。

對于已生產多年但無雜質檔案的產品，也應按照要求建立雜志檔案，可收集一定數量批次的產品，從無機雜質、有機雜質及殘留溶劑三個方面進行匯總分析。

五、物料和溶劑的回收

法規要求：

第三十八條物料和溶劑的回收：

(一）回收反應物、中間產品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經批準的回收操作規程，且回收的物料或產品符合與預定用途相適應的質量標準。

(二）溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應當對回收過程進行控制和監測，確保回收的溶劑符合適當的質量標準。回收的溶劑用于其他品種的，應當證明不會對產品質量有不利影響。

(三）未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數據表明其對生產工藝的適用性。

(四） 回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收與使用，應當有完整、可追湖的記錄，并定期檢測雜質 。

溶劑和母液回收的意義：減少污染排放；降低成本。

回收工藝屬于正規生產工藝的一部分，所以不應回避和隱瞞。

溶劑回收的基本原則：

溶劑可以回收，進行套用，但是不能帶入超過標準的雜質，造成交叉污染。套用的溶媒會進入不同的工藝階段，如果控制不當，會造成嚴重后果；

回收的溶劑業界常見的做法是使用在相同的工藝中。一般不用于其他原料藥的生產，也不用于最終的精制步驟，最好用于同一原料藥的同一合成步驟；

隨著物料的多次套用，微量雜質會積累，導致最后無法除掉，所以回收溶劑的使用和套用比例、套用次數應該進行驗證，證明此限度之內不會影響下一批次的雜質含量。如果無限套用，需要證明回收溶劑具有與新鮮溶劑等同的質量標準；

將回收的溶劑用在不同的工藝中，ICHQ7并沒有反對這種行為，但這種情況顯然存在交叉污染風險則需要格外慎重。這時企業需要說明回收溶劑共用的合理性和適用性，以及制定科學合理的檢驗方法和殘留限度加以控制；

注意：ICHQ7第14.4章節對回收溶劑的要求是控制和監測，并未強制進行驗證。因此企業可以根據自己的情況選擇制訂合理的控制和監測方式。

母液回收的基本原則：

對結晶工序產生的母液進行回收時，回收的物料一般要返回到上一步脫色工藝；要有驗證確認回收中間體或原料藥的最大套用比例，在此比例內不會影響下一批次產品的雜質含量。

六、生產工藝的再驗證

生產工藝的再驗證主要針對以下兩種情況：

當發生可能影響產品質量的變更或出現異常情況時，應通過風險評估確定是否需進行再驗證以及確定再驗證的范圍和程度。可能需要進行再驗證的情況包括但不局限于：

－關鍵起始物料的變更（可能影響產品質量的物理性質如密度、粘度或粒度分布）；

－關鍵起始物料生產商的變更；

－包裝材料的變更（例如塑料代替玻璃）；

－擴大或減小生產批量；
－技術、工藝或工藝參數的變更（例如混合時間的變化或干燥溫度的變化）；設備的變更（例如增加了自動檢查系統）；設備上相同部件的替換通常不需要進行再驗證，但可能影響產品質量的情況除外；

－生產工藝從一個公司、工廠或建筑轉移到其它公司、工廠或建筑；

－反復出現的不良工藝趨勢或IPC 偏差、產品質量問題、或超標結果（這些情況下應先確定并消除引起質量問題的原因，之后再進行再驗證）；

－異常情況（例如，在自檢過程中或工藝數據趨勢分析中發現的）。

常見疑問解答：
Q：如何確認回收溶劑的套用比例、套用次數？

答：一般收集10批－30批的數據來分析殘留溶劑的積累。除對回收溶劑做質量標準檢測，還需對回收溶劑的成品全檢，并與套用之前批次的成品全檢數據進行對比，對該批的成品全檢數據進行評估。

Q:對于原料藥生產過程中回收溶劑的質量標準是否必須與新購進的溶劑一致，還是可以寬于新的溶劑？

答：對于回收的溶劑而言，藥品GMP并不要求其必須與初始物料質量標準相一致。相反，大多數情況下，其質量標準要求比初始物料更為寬松。但是這種寬松的情形并非總是“恰當”。有時候，尤其是為了防止在生產過程中所產生的雜質難以清除，質量標準可能需要更加嚴格。企業應當通過科學研究確定回收溶劑與產品質量，尤其是與產品有機雜質和殘留溶劑之間的關系，并根據對產品質量的影響科學設定回收溶劑的質量標準。

源：制藥在線

編輯整理：德斯特GMP（深圳）咨詢服務

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