FDA下一階段更加關注OOS調查

FDA藥品審評與研究辦公室（CDER）國際藥品質量處處長CarmeloRosa于去年11月4-7日在費城召開的ISPE年會上表示，隨著FDA對制藥行業數據可靠性檢查的結果開始顯現，在其中發現了更多關于超標（OOS）調查的問題。

一些公司不再掩蓋分析實驗室的超標結果，使得最容易出問題之處顯露出來。Rosa表示：“現在我們要做的是調查，但是調查本身卻有缺陷。”多位行業顧問表示，OOS調查使他們非常忙碌。一個原因在于，正如Rosa所說的，由于已經加強了數據可靠性，一些客戶必須進行更多的此類調查，或許還要學習如何開展這些調查。

但問題同樣也出現在數據可靠性方面被視為強項的大型制藥公司。雖然可能存在人員流動率與員工勝任程度等方面的問題，但目前尚不清楚具體原因。有猜測認為，一些制藥商可能會將這些OOS調查的責任推到企業內較低層級員工身上，這些層級的員工可能是不具備高學歷的工程師或技工，他們缺乏找到根本原因所需的分析架構。

尺有所短：表現強勁的工廠也有差勁的實驗室

2016年，瑞士St. Gallen大學在開展FDA資助的一項研究發現OOS調查問題的一些線索。

領導這一研究項目的Thomas Friedli教授2018年11月7日在費城ISPE年會上所作的報告中，討論了一個重要研究結果：就質量來講，制藥設施與其分析實驗室并不總是處于同一條軌道上。Friedli表示，在差勁的工廠中可以有非常好的實驗室，而在表現強勁的工廠中，也會有差勁的實驗室。

OOS調查相關缺陷匯總

1、頻繁將OOS歸因為人為因素

缺陷報告提到調查歸因為人為失誤的OOS結果達數百個之多，而沒有科學和可追溯的根本原因分析。檢查人員認為該公司的偏差和OOS管理（包括相關方案和回顧體系）未能有效記錄異常，并進一步確定為嚴重缺陷。

將OOS結果歸因為人員不遵守SOP，但未解釋人員為何不遵守SOP

你公司未能徹底調查你們的OTC藥品XX膏批號XX、XX和XX的OOS含量檢測結果。你們復測了樣品，然后宣布OOS結果無效，卻并無任何科學論證。你們將這些批次于2017年9月放行到了美國市場。

在你們的回復中，你們聲稱你們的化驗員未能遵守你們的OOS檢查清單程序。你們承諾會修訂適用的程序并重新培訓化驗員。

你們的回復是不充分的，因為你們并未延伸你們的調查，包括回顧性評估所有被宣布無效而沒有科學論證的OOS結果。你們并未確定原始OOS結果的根本原因，亦未解釋為何你們化驗員未能遵守你們的程序。

在回復此函時，請提交一份回顧所有銷售至美國市場產品被宣布無效的OOS結果的綜述報告。如果你們的調查顯示出你們放行的藥品并不符合質量標準，請寫明你們已采取和將要采取的糾正措施，如通知客戶或召回藥品。

——韓國Kolmar Korea Co.Ltd.

2、OOS歸因為人員因素（實驗員錯誤）后，未對該實驗員所做所有實驗進行回顧

你們的OOS調查編號310016652/310016653，是關于某片劑含量OOS，啟動日期20190107，關閉日期XX，識別根本原因為化驗員使用了錯誤的稀釋劑。你們沒有通過驗證該化驗員所報告結果的準確性徹底評估由該化驗員執行的其它檢查。你們的CAPA計劃不包括對該化驗員報告的其它結果的準確性的驗證。你們的影響性評估得出結論說你們“驗證了該化驗員之前的分析，沒有因為分析錯誤發生的OOS/OOT結果。因此對該化驗員之前的分析沒有影響”。你們的驗證只是證明了該化驗員與其它OOS/OOT調查沒有關聯。如果你們沒有驗證該化驗員報告的結果的準確性，所有由該化驗員執行的檢測和結果均是可疑的。你們沒有數據證明你們對該化驗員所檢測的樣品進行了檢測并確認其結果在分析方法的已知波動范圍內，證明該化驗員所報告的結果是可靠的。

3、OOS歸因后，評估不充分

你們的OOS 310016465記錄了某膠囊6個月長期穩定性試驗中含量OOS。你們使用的是2008年2月驗證過的內控方法。該方法要使用XX粒膠囊溶于XXML的XX微生物/ML的溶液中。你們進行了假設性測試，作為此OOS調查的一部分，并修改了方法將XX粒膠囊溶于XXML的XX微生物/ML的溶液中。該方法修訂了原始方法中的濃度，所得結果符合質量標準。你們沒有檢測美國市場上有其它XX批次，只是進行了影響性評估。你們沒有科學有效理由來重新計算原來檢測并批準發貨的批次的結果。你們未驗證你們原來的內控方法，亦未驗證你們用來分析某膠囊的方法至少等同于USP各論方法。另外，目前美國市場上至少有XX批次該膠囊，你們沒有將你們用于檢測、批準和發貨批次的內控方法與USP各論方法進行對比檢測。

——Dr.Reddy’s Laboratories Ltd

4、OOS糾偏措施2年未實施

你公司于2015年10月23日因含量不合格而拒收了XX批號。你們在同一天啟動了調查，在幾個月之后于2016年3月20日關閉了調查。你們在2016年3月確定不合格的根本原因是XX中的XX，但直到2017年12月檢查時，在不合格發生2年之后，你們仍未實施糾正措施來解決你們所識別出的根本原因。在此期間，你們質量部門放行了至少XX批次的XX原料藥成品。

你們的回復聲稱你們會重新開啟針對此不合格的調查。你們還聲稱之后放行的XX批次均符合質量標準，并且分析趨勢與之前所生批次是一致的。但是你們并未包括數據來支持這一聲明。

在你們對本函的回復中，請提交一份詳細的調查總結。評估你們并未執行任何糾正措施來解決你們在調查中發現認為是XX含量不合格根本原因的問題，就決定生產和放行其它XX批次的風險。在其中包括所有于2015年10月25至2017年12月期間的附加取樣和檢測來支持你們的放行決策。

此外，請提交一份對你們在過去3年實施的糾正措施的全球評估時間表和行動計劃。確保此評估能識別出所有調查和針對調查中的發現而啟動的CAPA，以及顯示你們如何確定你們延伸調查至其它潛在受影響批次的情況。

5、將微生物超標OOS歸因為生物安全柜污染，但無充分的證據說明

你們質量部門在2015年4月30日放行了XX批次XX產品，但該批次總需氧菌計數大于XX菌落數/克（CFU/g）。質量標準是小于XXCFU/g。你們將此批次銷給了一個生產無菌制劑產品用于治療美國XX患者的公司。

在你們于2015年4月15日發現此不合格結果時，你們啟動了OOS調查。當你們于20150404關閉此調查時，你們得出結論說生物安全柜是潛在污染源，然后放行了此批次，但并無充分的證據。

你們的回復聲稱你們修改了你們的OOS結果處理SOP，寫明重新取樣和重新檢測。但是，你們所發現的根本原因缺乏科學論證，你們并未提交證據支持你們放行XX批。

在你們對此函的回復中，請評估你們在微生物檢測不合格情況下，以及你們對不合格原因調查不充分情況下決定放行XX的風險。提交你們解決仍在銷售中所有產品的質量和患者安全風險的計劃，包括可能的召回或市場撤回。提交一份更新后的OOS程序，要求將微生物形態作為所有微生物分析的結果。

6、頻繁判定OOS結果無效

你公司頻繁地宣布初始的OOS化驗室結果無效，卻并無充分的調查來說明潛在的生產原因。

7、含量不合格

在檢測某批次中某API組分放行測試時，你公司得到了一個不合格的含量結果為XX%（標準為YY%-ZZ%）。

調查數據顯示多次復測結果與初始的OOS結果具有可比性。首次復測得到從XX%至YY%的4個結果。這些結果包括一份新制備的樣品，其檢測結果為ZZ%。

另一化驗員測試了一系列的新樣品，獲得結果為XX%、YY%和ZZ%。于是你們重新進行了檢測。只有最后的樣品獲得了有著顯著差異的結果AA-BB%。

盡管多個結果均接近原始OOS值，但你公司仍宣布初始不合格結果無效，聲明初始結果“應作為離群值，復測結果應報告為最終結果”。盡管調查并未發現結論性的化驗室根本原因，你們并未對你們供應商進行評估，而是報告了平均結果用于批放行。

使用“離群檢查”來宣布你們的API含量結果無效是不恰當的。此類統計學處理并不能識別出極端值的原因，在化學檢測的調查中只能用作參考。另外，在此案例中，你們的調查包括了多次與原始OOS結果相同或非常相似的結果。

我們的調查還發現有其它的不當使用離群檢查。你公司通過復測并得出結論說原始的OOS結果為“離群值”從而放行了其它原料和藥品批次。

我們知曉你們公司在2017年1月18日的變更控制中刪除了你們SOP《OOS檢測結果處理程序》中的離群值檢查。你們還推翻了你們原來放行XX批和YY批的決定，現在將其拒收了。但是，你們的回復并未說明可能會引起低含量的API質量問題，并且缺乏對采用離群值檢查旅行的其它批準所做的充分的重新評估。

8、含量均一性不合格

你們對某批次XXmg片劑的含量均一性OOS結果所做的調查是不充分的。該批次的2個單劑量和可接受值（AV）均為OOS，這2個批次是你們XX申報中的批次。

對OOS結果的初始評估未發現證據證明化驗員引起的化驗室錯誤。對貯備液和重新超聲的樣品復測所得結果與原始OOS結果一致，排除了超聲和稀釋錯誤的根本原因。盡管調查并未證明有結論性可歸因原因，你們臆測“可能的化驗室錯誤”是分析員對XX軸清潔不充分。然后你們宣布初始OOS結果無效，報告了一套新的合格的檢測結果。你們公司的調查說這樣就“確認”了存在化驗室錯誤。

如果一份調查缺乏結論性證據證明化驗室錯誤，則必須對潛在的生產原因進行徹底調查。對XX劑含量均一度的檢測意在代表同一批次內的不同部分，幫助發現該批次是否不均一。你們基于未經證實的假設來接受一套新的檢測結果是不足以對該調查做出結論的。除了深入的化驗室調查以外，你們公司還應識別出該批次可能的生產原因，以及更為廣泛的特性均一性。

XX軸清潔不充分在之前的調查中也曾被引用作為XX批XXmg片劑假定的含量均一性OOS結果的根本原因。一個不同的化驗室實施了檢測，然后你們的糾正預防措施計劃要求對員工進行重新培訓。

在你們的回復中，你們說SOP CQA-063“化驗室資格確認”已進行了修訂，聲明“如果錯誤重復XX次，則該分析員應對某項分析技術重新進行資格確認”。但是，你們的回復中并未充分說明對你們質量體系的改進，以確保會糾正書面的化驗室程序和分析設備中的缺陷。

——Lupin Goa

9、無效OOS發生率過高

你們公司未經充分調查即宣布初始OOS結果無效。自2015年1月1日開始至2016年12月31日，你們宣布了幾乎所有的初始OOS結論無效（共139個，其中134個被宣布無效），并將其歸因于化驗室錯誤。盡管一些調查并未清楚說明所發生的化驗室錯誤，但你們并未實施全面調查來徹底審核潛在的生產原因，評估商業化歷史，以識別出大量波動或OOS結果的類似情況。

例如，你們在得到XX片劑產品含量結果XX%之后（放行標準為XX-YY%）啟動了化驗室調查OOS/C/16/IN2/FP/011。你們拋棄了產生OOS結果的小瓶，這是違反你們的OOS程序的。對貯備液進行檢測，包括XX和重新稀釋液，得到結果略高于標準要求。根據3次復測結果，你們未調查潛在的生產根本原因即宣布初始不合格結果無效。

你們也得到XX批的低含量結果，也是未對OOS含量結果進行潛在生產原因調查即重新報告了合格的復測結果。

你們的CAPA通常局限于重新培訓化驗員。一般也不對分析方法和設備進行改進來提高耐用性，防止錯誤。

在你們回復中，你們承諾要追蹤OOS結果，并進行趨勢分析來識別出具體的檢測和可能是根本原因來源的化驗員。另外，你們聲明說你們宣布OOS結果無效的程序和接受復測結果會更為嚴格謹慎。

我們了解你們改善了人為錯誤風險降低和追蹤OOS趨勢分析來識別出更為持續的解決方案。我們也注意到你們努力在改進你們的OOS程序。但是，你們的回復是不充分的，因為你們的調查程序彌補的不夠。你們也沒有實施回顧性評估來識別出所有的無強大科學論證和清晰證據即被宣布無效的OOS結果。另外，你們的回復未對生產進行審核以確定是否OOS是由于生產中潛在的問題（例如中間體保存時長），而不是所假定的化驗室原因。

——印度Lupin Indore

2016年6月16日， FDA對印度 Lupin 公司一所設施的檢查中觀察到的批檢驗中無法解釋的高差異率提出擔心。該 483 中的第一個觀察項關注未解釋的差異，強調 Lupin 兩年內在某些批放行和穩定性測試中的超標（OOS）結果中 87% 無效。

2017年4 月 3 日 Mylan 公司的警告信中提到其在印度Nashik 的工廠在 2016 年上半年中存在72% 無效 OOS 率。

10、OOS調查不充分

2018.07.05 印度Baxter (Claris Injectable Ltd.)公司，穩定性研究中出現OOS結果，沒有進行充分的調查，而是將結論歸結未色譜柱柱效差，但色譜峰型正常，系統適用性滿足要求，實驗室管理人員說，保留時間，理論塔板數，拖尾因子顯示均正常，沒有找到根本原因，但重新復測結果符合規定，所以就作廢了起始的OOS結果。

2018.07.05 印度Baxter (Claris Injectable Ltd.)，穩定性研究的雜質項目出現OOS結果，第2名實驗員重新配制樣品并用原先老的色譜柱及新的色譜柱重新檢測，結果老的色譜柱與新的色譜柱均出現OOS結果，但調查結論卻是進樣小瓶污染，這個結論沒有足夠的數據支持，通過復測留樣，作廢起始的OOS結果。

2018.07.27 中國珠海聯合實驗室，沒有對OOS結果進行足夠的調查，含量項目一個批次出現OOS結果，結果偏低較多，另一批次，再次得到OOS結果，簡單的調查之后，就將結論歸結到玻璃器皿沒有徹底清潔，并作廢了OOS結果，并將2個批次的樣品進行了放行。

11、陰陽實驗室記錄，隱瞞OOS結果

2套化驗室記錄和未經調查的OOS結果

我們的調查員發現你們未記錄、調查和解決你們化驗室中的OOS結果。調查員發現4批次XX和5批次XX均有2套化驗室檢驗記錄：一套記錄中有OOS結果，第二套記錄里的結果則符合標準。你們未能提供證據支持合格結果。你們亦未對OOS結果進行調查。你們的質量部門知曉了檢查中發現的這些事情。

——Warning Letter320-18-51吉林舒蘭合成藥業股份有限公司

12、通過簡單復測判定OOS結果無效

你們對XX樣品15/0871的原始原子吸收分析結果不合格OOS，對該樣品復測結果也是OOS。第三個樣品進行了復測，發現符合質量標準。你們宣布OOS結果無效，但沒有論證或書面調查。

——Warning Letter320-18-38 法國Quali-Controle&Quali-Controle C.E.BAC

13、濫用假設檢驗/離群值檢驗判定OOS結果無效

我們審核了你們的OOS調查發現你們缺乏充分的調查程序和無效OOS的科學論證。

14、含量OOS結果

你們對XX批次XX產品發起了一份含量嚴重低于標準的OOS結果調查。你們還發起對（b）（4）批次（b）（4）產品的初始OOS結果的調查，其也產生低于標準（（b）（4） - （b）（4）％）的測試結果。

在這兩種情況下，你們簡短的調查都沒有發現任何異常現象，只是說樣品玻璃器皿可能沒有徹底清洗。盡管你們沒有發現實驗室錯誤，也沒有科學論證，你們還是判定OOS結果無效。貴公司依據復測的合格結果放行了這兩批產品。

你們基于假定的實驗室錯誤判定初始OOS結果無效，結束調查并接受復測結果是不充分的。

重新分析實際溶液，測試單元和玻璃器皿以確定是否可能發生實驗室錯誤，是調查中不可或缺的一部分。如果初步重新檢查沒有揭示根本原因，這種評估與假設檢驗相結合，有助于確定是否存在成為原因的實驗室錯誤。任何實驗室調查缺乏與實驗室錯誤的確鑿證據，都必須將調查擴展到對潛在生產原因的徹底調查。

你們的回復承認“沒有執行科學論證或研究來評估或證明這個假設的根本原因。”

自我們檢查以來，你們表示你們已證明API可能會在玻璃器皿中殘留清洗劑的情況下降解。但是，你們的回復不包括你們的研究數據。

15、殘留溶劑OOS結果

你們對XX批次XX原料殘留溶劑檢驗XXppm的初始OOS結果發起調查。調查未查出實驗室異常。你們檢驗了另一份樣品三次并得到非常接近標準上限的結果。你們判定初始OOS結果無效，并聲明你們的統計學分析顯示初始值與復測值有顯著差異。你們的調查未能進一步評估不合格結果的根本原因。

你們放行了這個批次作為中間體用于XX批XX原料藥的生產。

使用離群值檢驗來判定API檢驗結果無效是不恰當的。這種統計學處理未能確定極端原因，僅供信息使用。在此事例中，你們的調查包括多個接近標準上限的復測結果，其實與初始OOS結果相似。

此外，你們的OOS調查規程也不充分，因為它沒能充分滿足復測原始樣品的要求并規定何時應該檢驗新的樣品。

我們收到了你們修訂后的OOS調查規程。但是，你們的回復是不充分的，因為它不符合CGMP。你們的回復說你們還是允許使用離群值檢驗來決定是否“免去適當的實驗室調查以確定異常結果的確切或潛在根本原因的要求。”你們的規程允許免去這些要求是不恰當的。你們的OOS規程應規定離群值檢驗不能用于輔助，信息目的之外的任何其他方面。

你們的回復還表明貴公司正在回顧性地評估先前報告的OOS結果對產品的影響。但是，你們的回復未提供相關記錄以證實你們的回顧或總結結果。目前尚不清楚該回顧性審查是否包括對使用統計學離群值檢驗判定OOS結果無效的評估。

16、OOS根本原因與相關記錄自相矛盾

我們對你們的OOS調查審核發現你們并未使用充分的OOS程序，缺乏科學論斷來判定初始OOS結果無效。例如：

調查報告OOS/2015/098由于一個有關物質檢測的初始OOS結果啟動，某API批次檢測的雜質結果分別為XX（質量標準為不得過YY）和ZZ。你們的調查結論是超聲過度可能會增加水浴溫度，導致樣品溶解降解。

但是，你們的調查缺乏證據來支持該可能的根本原因。相反，你們的調查發現化驗員對溶液的超聲時間很短（大約XX時間），溫度為XX。另外，作為HPLC驗證的一部分所實施的降解研究顯示即使在極高溫度XX下其熱降解仍非常之小。

盡管你們的調查并無法得出結論，你們并未進入第二階段，調查與生產缺乏和產品質量有關的潛在OOS結果原因。

——Warning Letter320-18-12 德國Fresenius KabiAG

17、OOS原因未進行證實，僅通過復測代替原結果

調查報告OOS50989啟動是因為XX原料藥穩定性批準XX和YY的“有關物質—未知雜質”初始結果為OOS。你們得出結論說該OOS結果最可能的原因是污染，雖然污染來源并未識別出來，也未通過你們的假設性研究得到證實。你們宣布該OOS結果無效（由第二個化驗員對XX批制備新鮮樣品進行復測，結果仍不合格），報告了6次復測結果的平均值。你們未能擴大調查審核與生產缺乏和產品質量有關的潛在OOS結果原因。

——WarningLetter 320-18-12 德國Fresenius KabiAG

18、OOS調查規程不正確，投機取巧

你們的OOS調查程序0366/—/QS/QA允許化驗員在發現明顯OOS結果但尚未完成該序列中所有樣品分析之前中斷色譜運行。你們的QC經理確認化驗員如果他們“期望之后由于可歸結的原因宣布無效”則中斷HPLC分析。例如，你們在屏幕上（在線監測）發現色譜運行中出現一個單一未知雜質達到XX%（標準為不得過YY%）時，你們中斷了XX原料藥批次的HPLC序列。沒有設備故障（例如，系統不穩定）支持中斷自動分析過程。

我們調查人員記錄下了約248次中斷的序列。

你們的SOP是不充分的。在執行一個樣品制備時，發生錯誤時可能會發現明顯的人為錯誤。在此類有限情形下，中止樣品制備是恰當的，立即記錄下偏差，論證新的樣品制備。但是，由于假定更早的一個錯誤可能導致一個OOS結果從而停止一個正在進行的自動化分析則是不恰當的。得到一個非預期的結果并不構成一個“可歸結的原因”，此類原因的假設并不是中斷分析的有效基礎。應允許自動化分析序列繼續直到完成，而不管計算機屏幕上出現的是否所想要的分析結果。

我們了解你們承諾要糾正該有缺陷的SOP。你們的回復是不充分的，因為你們的糾正措施并不能確保化驗室調查會在得到OOS結果之后立即開始。你們說在調查員引用的大概9個例子中，由于樣品溶液穩定性原因，原始樣品并未重新進樣。顯然，你們的方法驗證數據顯示有些樣品溶液在室溫下穩定長達XX時間。立即重新檢測實際貯備溶液、工作液和HPLC小瓶中的溶液對確定是否有可能發生機械性錯誤或制備錯誤是很基本的。對可能的原始化驗室樣品制備進行及時調查對于提供清楚證據和化驗室錯誤假設可信度是很重要的。

你們的回復不充分還因為你們的OOS程序未能確保你們在缺乏可得出化驗室錯誤結論的證據時進入第二階段。可能的化驗室錯誤對于在第一階段就關閉調查是不充分的。此外，你們的程序說如果第二個化驗員確認初始OOS，則你們可以關閉該調查而不需要進入第二階段調查。這里沒寫清楚是否所有不合格結果都需要調查其生產根本原因，方可關閉調查。還有，即使一個OOS結果沒有被第二個化驗員證實，也不應該假定初始的OOS結果應歸因于分析錯誤。如果一個調查缺乏能給出結論的證據證明化驗室錯誤，則必須對潛在的生產原因進行徹底調查。

——Warning Letter320-18-12 德國Fresenius KabiAG

19、盡管OOS相關批次被拒簽，但未進行實驗室和生產調查

你們在XX霜批次XX的粘度檢測中得到初始的OOS結果。接下來2次復測值也是OOS。你們未對這些OOS結果展開實驗室和生產調查，包括識別出根本原因和實施糾正措施和預防措施（CAPA）。相反，你們沒有進行充分的調查即拒收了該批次。

——Warning Letter320-18-16 韓國AN Co. Ltd

20、將個別OOS識別為事故而未進行調查

我們也發現你們在2015年2月至2017年4月間調查了大量的OOS結果，將其作為“事故”而不是作為OOS結果。你們的“事故”程序并不要求對OOS結果進行實質性調查。你們的回復告知說該程序是不充分的，因此你們對于OOS結果的判定沒有充分的詢問和科學合理性來支持。

——Warning Letter320-18-41印度KeshavaOrganics

在此次檢查中我們檢查人員審核了XX中間體XX批號穩定性樣品的電子HPLC進樣歷史。該歷史顯示相同樣品瓶在2017年6月14日進樣2次。第一次進樣未包括在提交給質量部門用于批審核的最終數據包里，中間體批最終放行并用于生產批次XX的原料藥，批號為XX。

根據你們QC化驗員的說法，第一次進樣顯示不正常，因為在預期的保留時間內未出峰。第二次進樣在質量標準范圍內，所以用于放行該批次。第一次進樣的異常結果并無文件記錄、解釋或調查。

21、我們的檢查人員還發現異常進樣被忽略且未調查的類似情況。

在你們的回復中，你們聲稱你們在2017年10月21日對XX批次進行了偏差調查，你們對當時的相關批次開始進行留樣復測。你們的回復是不充分的，因為它缺乏該偏差調查的詳細內容，還缺乏對你們偏差調查、異常事件、投訴、OOS結果和失敗全面系統的綜合評估和補救措施。

——麗江映華生物藥業有限公司

22、未知雜質峰，歸因為實驗室錯誤

宣布OOS結果無效時缺乏充分的科學論證。

報告OOS-CQC15067是XX產品批次XX，報告“未知雜質峰出現，原因不明”。你們公司將此未知峰解釋為“鬼峰”，因未知原因偶爾出現在色譜圖中。未指明OOS的原因，歸因于“實驗室犯錯”。

報告OOS-CQA16103是XX中殘留溶劑OOS結果。第一階段實驗室調查未能發現實驗室錯誤。該調查將不合格歸因于樣品制備過程中來自環境的“污染”。

報告OOS-CQC15103是XX產品XX批次單雜（結果為XX%，標準為不得過XX%）。該OOS歸因為因柱中“可能”有殘留而發生的“實驗室錯誤”。在詢問為何在檢測序列中的XX分析測試中會有洗出該特定雜質時，你們公司又將其歸為“鬼峰”。

——浙江華海藥業

21、OOS調查情況與回答問題不一樣

你公司宣布在環境監測期間得到的幾個OOS結果無效，總結如下。你們將其中幾個歸結為人為錯誤，這使得我們擔心你們實驗室人員正確執行所需分析檢測的能力。例如：

OOS調查EMO/OOS/18-001于2018年4月15日啟動，在XX位置常規空氣監測取樣活動中（未灌裝）發現超出可接受標準XXCFU（行動限XXCFU）。你們的調查和面談都是有缺陷的，你們的取樣品蓋可能在XX取樣之前未進行恰當消毒，但你公司將根本原因歸結為人為錯誤。在20190121檢查期間與化驗員（微生物管理員）面談時，我們提出了與調查期間所提的相同問題，化驗員的回答與你公司所做OOS調查報告中記載的不同。例如，在OOS報告中，他對問題6的回答是“我從PPM階段取了碟子，放到XX推車上。放好后，按以下順序執行取樣。再次進入無菌區，按上述各步驟打開沉降碟采樣，我在XX時進行了手消毒”。但在20190121，他說的是“首先，按順序XX，在我們SOP（QC2-128-13）中有提及”。你們公司通過你們面談過程將不合格結果宣布無效。

——Lupin Limited

22、OOS原因經不起推敲

OOS調查310013508是針對某批次片劑中XX超過放行標準，其調查不徹底，未遵守SOP GQA035“OOS結果處理”。調查認為使用XX管是可能的根本原因，但并不能確認在OOS樣品制備中是否使用了XX管。調查并未評估為何與OOS樣品同時制備的其它樣品中未發現任何雜質。

——Dr. Reddy’s Laboratories Limited

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